In 1998 zien Nederlandse internisten voor het eerst resistentie van aspergillus fumigatus bij mensen die niet eerder met antischimmelmiddelen zijn behandeld. En wat aanvankelijk een lokaal probleem lijkt, wordt in de jaren erna over de hele wereld aangetroffen. Hoe kan een dergelijke resistentie ontstaan. Onderstaande uitleg werd gegeven in een klinische les in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde (NTvG) in 2009.

Ontstaan van resistentie

Het gaat om de verworven resistentie van A. fumigatus tegen triazolen. In 2007 lag het percentage resistente schimmels gemiddeld op 4,5%. In een artikel in NTvG in 2012 wordt aangegeven dat de prevalentie van azoolresistentie in Nederlandse ziekenhuizen varieerde van 0,8-9,4% bij Aspergillus fumigatus-stammen gekweekt uit klinische materialen.

Triazoolresistentie bij A. fumigatus ontstaat door mutaties in het Cyp51A-gen. Dat is het aangrijpingspunt voor de triazolen. Normaliter verstoren de triazolen de aanmaak van ergosterol, een belangrijk bestanddeel van de celmembraan van de schimmel. Door de mutatie is dat mechanisme onschadelijk gemaakt. Meestal zijn hierdoor alle 3 veelgebruikte triazolen, namelijk itraconazol, voriconazol en posaconazol, niet of minder werkzaam.

In stammen van patiënten worden verschillende mutaties in het Cyp51A-gen gevonden. In Nederlandse stammen gaat het vooral om een substitutie van leucine door histidine in het Cyp51A-gen bij codon 98 en een ‘tandem repeat’ van 34 basenparen in de promotorregio van dit gen (samen afgekort als: TR/L98H). Dat deze mutaties voorkomen bij niet verwante patiënten, wijst erop dat het niet komt door de triazoolbehandeling. Want aspergillose is niet besmettelijk, dus een resistente stam verspreidt zich niet van mens tot mens.

Waarschijnlijker is dat resistentieontwikkeling plaatsvindt in de omgeving. Triazolen worden namelijk ook toegepast in de landbouw om plantenziekten door schimmels te voorkomen. En daarnaast ook om materialen zoals verf, matrassen en kleding te conserveren. Ieder jaar spuiten boeren in Nederland 350 ton triazolen. Die middelen zijn vooral bedoeld om probleemschimmels zoals de wortelschimmel Fusarium en de aardappelschimmel Phytophtera aan te pakken. Aspergillus is niet het doelwit, maar deze schimmels worden er wel aan blootgesteld. Zo ontstaat gemakkelijk kruisresistentie tegen de triazolen in geneesmiddelen. De resistente stammen kenmerken zich door volledige resistentie voor itraconazol en verminderde of afwezige gevoeligheid voor voriconazol en posaconazol

Hotspots voor resistentie

In 2015 werd onderzoek aangekondigd naar de resistentie van A. fumigatus en het rapport is in 2017 verschenen. Het is uitgevoerd door het 
Radboudumc, de Wageningen Universiteit en het CLM (Centrum voor Landbouw en Milieu). Ze onderzochten welke omstandigheden het ontstaan en de vermeerdering van resistente Aspergillus mogelijk maken. Er is nagegaan  of er specifieke locaties zijn in het milieu waar de omstandigheden zo zijn dat resistente schimmel zich kan ontwikkelen,  vermeerderen en verspreiden. Deze specifieke plekken worden in het onderzoek ‘hotspots’ genoemd.

In het onderzoeksrapport is een aantal hotspots beschreven die met elkaar gemeen hebben dat er sprake is van bedrijfsmatige compostering, zoals de verwerking van houtafval of van afval uit de bollenteelt. Ook is een nieuwe resistente vorm van Aspergillus aangetroffen  in compost waarin azolen aanwezig zijn. De wijze van composteren lijkt  invloed te hebben op het overleven van (resistente) Aspergillus. Zo kan regelmatig omleggen van de composthopen mogelijk de groei van Aspergillus verminderen.

Bronnen

Azoolresistente invasieve aspergillose 
Jan W. van der Linden, Adilia Warris, Jos W. van der Meer, Dorine Bresters, Willem J. Melchers en Paul E. Verweij 
Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:A765 
KLINISCHE LES gepubliceerd op 08-12-2009

Stand van zaken Azoolresistentie van Aspergillus fumigatus in Nederland Toename door het gebruik van fungiciden in het milieu? Paul E. Verweij, Nienke van de Sande-Bruisma, Gert H.J. Kema en Willem G.J. Melchers  NED TIJDSCHR GENEESKD. 2012;156:A4458

Resistente schimmel eist levens. Lucas Brouwers NRC 10 november 2015

Triazole Resistance in Aspergillus spp.: A Worldwide Problem? 
O Rivero-Menendez et al  J. Fungi 2016, 2, 21; doi:10.3390/jof2030021

Verweij, Paul E. et al. “Azole Resistance in Aspergillus Fumigatus: Can We Retain the Clinical Use of Mold-Active Antifungal Azoles?” Ed. Robert A. Weinstein. Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America 62.3 (2016): 362–368. PMC.

2017 Azole‐resistance selection in Aspergillus fumigatus   Final Report  CLM; WU; Radboudumc

Series Navigation

<< Aspergillus: schimmel met scherpe kantjes